La causa exacta de la enfermedad es desconocida, y no hay consenso en si es una sola circunstancia o un grupo de enfermedades relacionadas.
Sin embargo, al tratarse de una enfermedad autoinmune hay distintos factores que pueden influir en el sistema inmunológico y provocar lupus.
Se han supuesto varias hipótesis, entre ellas la genética y la ambiental.
La exposición a la luz solar también podría ser un factor provocador de la patología. De hecho, muchos individuos con lupus tienen fotosensibilidad a los rayos ultravioletas. Asimismo, las hormonas, en concreto los estrógenos femeninos, se han propuesto como causantes de la enfermedad. De hecho, se ha observado que las píldoras anticonceptivas pueden acelerar su aparición en mujeres genéticamente predispuestas.
Se cree que es una reacción de hipersensibilidad del tipo III (enfermedad del suero), que se caracteriza por la producción de anticuerpos que actúan en contra de los componentes nucleares de las propias células.
Hay tres mecanismos por los cuales se piensa que el lupus se desarrolla, a saber:
GENÉTICA
El primer mecanismo en la aparición del LES puede que sea por predisposición genética.
Las investigaciones indican que el lupus eritematoso sistémico puede tener un vínculo genético.
A pesar de que el lupus corre en familias, no se ha identificado un gen causal.
De hecho, son varios los genes que necesitan verse afectados para que la predisposición del individuo para desarrollar lupus se vea afectada con el contacto con factores ambientales, y los genes más importantes se localizan en el cromosoma 16.
Estos genes pueden producirse aleatoriamente o ser el resultado de una herencia.
Además, quien sufre de LES presenta alterados los sitios vinculantes del gen RUNX-1, que puede ser la causa o contribuir (o ambas cosas a la vez) a este estado.
La alteración de los lugares vinculados del RUNX-1 también se ha encontrado en pacientes con psoriasis y artritis reumatoide.
Otros genes que contienen variantes para el LES incluyen IRF5—el gen del interferón—, PTPN22, STAT4, CDKN1A, ITGAM, BLK—una tirosincinasa TNFSF4y BANK1—un regulador de la señalización celular.
CAUSA AMBIENTALES
El segundo mecanismo de iniciación de la enfermedad del lupus puede deberse a factores medioambientales. Estos factores no sólo pueden agravar el estado de un lupus ya existente, sino que también pueden desencadenar un inicio de la enfermedad. Entre las causas de este tipo se incluyen ciertos medicamentos (como algunos antidepresivos y antibióticos), estrés extremo, exposición a los rayos solares (ultravioleta), ciertas hormonas e infecciones. Algunos investigadores se han esforzado en encontrar una conexión entre ciertos agentes infecciosos (virus y bacterias), pero no se ha podido vincular consistentemente ningún patógeno a la enfermedad. 
Se ha demostrado que la luz ultravioleta puede desencadenar un eritema fotosensible característico en pacientes con lupus y algunas evidencias apuntan a que la luz ultravioleta pueda ser capaz de alterar la estructura del ADN, conllevando a la formación errática de anticuerpos. Las hormonas sexuales como el estrógeno juegan un papel importante en la aparición del LES y se ha observado que su aparición en la edad reproductiva es 10 veces mayor en mujeres que hombres. Se ha especulado que los implantes de mama basado en silicona insitan la producción de anticuerpos anti-colágeno, pero no hay evidencias aún de una asociación entre dichos implantes y el LES. Igualmente, son pocas las evidencias que involucren el lapiz labial con el lupus.
Se ha demostrado que la luz ultravioleta puede desencadenar un eritema fotosensible característico en pacientes con lupus y algunas evidencias apuntan a que la luz ultravioleta pueda ser capaz de alterar la estructura del ADN, conllevando a la formación errática de anticuerpos. Las hormonas sexuales como el estrógeno juegan un papel importante en la aparición del LES y se ha observado que su aparición en la edad reproductiva es 10 veces mayor en mujeres que hombres. Se ha especulado que los implantes de mama basado en silicona insitan la producción de anticuerpos anti-colágeno, pero no hay evidencias aún de una asociación entre dichos implantes y el LES. Igualmente, son pocas las evidencias que involucren el lapiz labial con el lupus.
MEDICAMENTOS
Finalmente, hay un lupus inducido por medicamentos. Es un estado reversible que normalmente se produce en pacientes que han sido tratados de una enfermedad a largo plazo, al menos 3 a 6 meses. 
El lupus inducido por drogas imita al lupus sistémico. Generalmente, una vez que el paciente ha dejado la medicación que desencadenó el episodio, no se repiten ni signos ni síntomas de lupus. Hay cerca de 40 medicamentos actualmente en uso que pueden causar este estado, si bien las drogas más comunes son la procainamida la hidralacina y la quinidina.
